ТЗТ

Экзогенный тестостерон у мужчин с сердечнососудистыми заболеваниями


С возрастом репродуктивная система мужчины претерпевает определенные изменения, с которыми связывают снижение нетолько качества жизни, но и ее продолжительности. В отличие от женщин, у мужчин не происходит резкогоугасания репродуктивной функции, но постепенно (начиная с 30-40 лет) снижается уровень половых гормонов, и в первую очередь тестостерона. Уровень тестостерона неодинаков у разных людей одного и того же возраста.Это обусловлено такими факторами, как образ жизни, вредные привычки, генетические и конституциональные особенности. Большинство хронических соматических заболеваний – сахарный диабет, артериальная гипертензия,ишемическая болезнь сердца (ИБС) – усугубляют имеющиеся проблемы и снижают общую продукцию тестостерона либо его свободную (активную) фракцию. Демографические изменения общества, в результате которых увеличилась доля пожилых людей, вносят коррективы в структуру обращаемости пациентов за медицинской помощью, и все чаще врачи сталкиваются с проблемой увеличения числа мужчин с неспецифическими признаками старения человеческого организма. Учитывая это, точная диагностика и лечение клинически значимого снижения уровня тестостерона сцельюулучшения симптомов и качества жизни является важной задачей.
Обоснование к применению тестостеронзаместительной терапии(ТЗТ) По данным эпидемиологических исследований, у мужчин до 50 лет, имеющихклинику ИБС, содержание андрогенов меньше, чем у здоровых лиц, сопоставимых по возрасту. При этом низкий уровень свободного тестостерона ассоциируется с высокими уровнями общего холестерина (ХС) и триглицеридов, а также ХС липопротеинов низкой плотности(ЛПНП). Установлена взаимосвязь между сниженными уровнями сывороточного тестостерона, эстрона, свободного инсулиноподобного фактора роста1 и толщиной комплекса интима-,медиа. В другом исследовании выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем эндогенного тестостерона и степенью прогрессирования атеросклероза аорты у мужчин. Отмечено, что уровень свободного тестостерона достоверно ниже у пациентов с коронарным атеросклерозом. Продемонстрировано, что у пациентов с ангио графически подтвержденной ИБС выявляются более низкие уровни тестостерона по сравнению стаковыми в контрольной группе(р<0,01). Показана корреляция между уровнем свободного тестостерона в крови и степенью окклюзии коронарных артерий: чем ниже уровень тестостерона,тем больше была степень окклюзии. Также при более тяжелой форме ИБС выявлено большее снижение уровня общего тестостерона. В исследовании C. Malkinи соавт. в течение семи лет наблюдали за930 мужчинами с ИБС, верифицированной при помощи коронарографии. Было выявлено, что каждый пятый мужчина(20,9%) с ИБС имеет низкий уровень тестостерона (<2,6нмоль/л). Общая и сосудистая смертность была более чем в два раза выше у мужчин с дефицитом тестостерона (относительный риск (ОР) 2,2;p<0,0001 – для общей смертности; ОР2,2, p=0,007 – для смерти от сосудистых причин) в сравнении с соответствующими показателями у мужчин с ИБС и нормальным уровнем тестостерона. Корреляционная связь между гипотестостеронемией и сердечно сосудистой смертностью, а также случаями инфаркта миокарда у мужчин отмечена и другими авторами. Однако в популяционных проспективных исследованиях получены противоречивые данные в отношении взаимосвязи между уровнем общего тестостерона и сердечно сосудистой смертностью. Так,в ряде исследований сообщается об отсутствии такой зависимости. В то же время показано, что снижение концентрации тестостерона ассоциируется с сердечно сосудистыми событиями. Так,в исследовании EPIC Norfolk с участием 11 606 мужчин в возрасте 4079 лет изучено соотношение между уровнем тестостерона и смертностью от всех причин.Длительность наблюдения составила610 лет. Установлено, что концентрация эндогенного тестостерона находится в обратной зависимости как от сердечно сосудистой смертности, так и от других причин, а низкий уровень тестостерона может быть предиктором высокогориска сердечно сосудистых заболеваний (ССЗ). В шведском популяционном исследовании MrOS (Osteoporotic Fracturesin Men), включившем 2416 мужчин в возрасте 6981 года, изучалась связь уровня тестостерона с частотой сердечно сосудистых событий. При среднем сроке наблюдения пять лет отмечено возникновение 485 случаев сердечно сосудистых событий. Установлена обратная взаимосвязь между уровнем общего тестостерона и глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), с риском сердечно сосудистых событий (тенденция изменения квартилей p=0,009 и p=0,012соответственно). У мужчин с уровнем тестостерона в области верхнего квартиля (≥550 нг/дл) риск сердечно сосудистых событий оказался ниже, чем у мужчин с уровнем тестостерона, соответствующим трем нижним квартилям (ОР 0,70;95% ДИ от 0,53 до 0,88). Обнаруженная взаимо связь сохранялась после поправки на традиционные факторы риска и существенно не изменилась при исключении из анализа пациентов с ССЗ в исходных условиях (ОР 0,71; 95% ДИ от 0,53 до0,95). В моделях, включавших одновременно уровень тестостерона и ГСПС,критерием риска оказался именно уровень тестостерона. В исследовании Healthin Men Study обнаружено, что низкие уровни общего и свободного тестостерона ассоциируются с увеличением рискаи нсульта. Заместительная гормональная терапия–достаточно противоречивый метод лечения, поэтому в настоящее время в научных работах ему уделяют пристальное внимание. История андрогено терапии берет начало в 1889 г., когда английский врач и известный физиолог Чарльз Эдуард Броун Секар, отметив у себя признаки мужского старения, ввел себе подкожно экстракт тестикул собаки, отметив при этом существенное улучшение своего состояния. Заместительная терапия андрогенами используется в клинической практике с первой половины прошлого века. Впервые тестостерон как вещество был синтезирован и выделен в1935 г. практически одновременно тремя не зависимыми группами ученых в Голландии, Германии и Швейцарии, за что в последствии Адольф Бутенандт и Леопольд Ружичка были удостоены Нобелевской премии. В 1940 г. Н.В. Thomas иR.T. Hill впервые успешно применили тестостерона пропионат для лечения андрогенной недостаточности у мужчин.Классическим показанием к применению ТЗТ остается врожденный гипогонадизм, однако в последнее время онап риобретает все большую популярность для лечения синдрома PADAM (частичного андрогенного дефицита пожилых мужчин). Для описания последнего также используется термин «возрастной гипогонадизм», позволяющий не ограничиваться рамками пожилого возраста и указывающий на наличие этого состояния даже у сравнительно молодых мужчин. Вопросы андрогензаместительной терапии, а именно показания, преимущества и риски, требуют дальнейшего изучения в связи с небольшим количеством имеющихся долгосрочных исследований, в которых использовались целевые значения биохимических показателей.Пациентам с низким уровнем тестостерона при отсутствии клинических симптомов вторичного гипогонадизма лечение не показано. В соответствии с недавно опубликованными руководящими принципами, ТЗТ рекомендуется мужчинам с клиническими симптомами гипогонадизма и низкими или пограничными уровнями общего или свободного тестостерона (<350 нг/дл или <65 пг/мл).Пациентам с пограничными значениями тестостерона (общий тестостерон 200-350 нг/мл, свободный тестостерон 40-65пг/мл) и наличием соответствующих симптомов ТЗТ проводится не менее 3мес с последующей повторной оценкой йуровнятестостерона и клинического статуса. Увеличение дозировки препаратов рекомендуется пациентам в случае, если желаемые уровни тестостерона и клинического улучшения не достигнуты через3мес лечения. Для того чтобы определить, на каком уровне нужно поддерживать цирку лирующий тестостерон в процессе заместительной терапии с учетом ее эффективности и безопасности, у врачей недостаточно данных. На сегодняшний день рекомендуется поддерживать концентрацию тестостерона в крови на уровне, характерном для мужчин молодого возраста. Важно избегать уровней тестостерона, превышающих физиологические. При корректировке ТЗТ ряд авторов рекомендуют мониторинг клинического ответа в сочетании с оценкой общего тестостерона. К абсолютным противопоказаниям к ТЗТ относятся:
•подтвержденный рак грудной железы;•
подтвержденный рак предстательной железы;
•полицитемия (гематокрит ≥55%);•тяжелая обструкция мочевыводящихпутей; •планируемое отцовство.К относительным противопоказаниямк ТЗТ относят следующие:•полицитемия (гематокрит ≥50%);
•синдром ночного апноэ;
•декомпенсированная сердечная недостаточность.Общая характеристика препаратов тестостерона
В настоящее время общедоступные лекарственные формы тестостерона включают пероральные и внутримышечныепрепараты кратковременного и пролонгированного действия, имплантируемые медленно высвобождающиеся формы длительного действия, а также трансдермальные (табл. 1). В то же время ни одна из указанных форм не способна воспроизвести циркадный ритм продукции тестостерона в тестикулах.Основные ожидаемые эффекты терапии андрогенами приведены в таблице2.По данным мета анализа 29 рандомизированных клинических исследований сучастием 1083 мужчин среднего возраста снизким уровнем тестостерона, ТЗТ в физиологических дозах приводит к увеличению минеральной плотности костнойткани поясничного отдела позвоночника,увеличению мышечной массы и силы, атакже уменьшению объема висцеральной жировой ткани и общего ХС. При лечении тестостероном наибольший эффект отмечен у пациентов с наиболее низкими уровнями этого гормоона в крови в исходных условиях. Серьезных побочных эффектов на фоне терапии не отмечено.Продемонстрировано, что ТЗТ также приводила к увеличению концентрации ХС липопротеинов высокой плотности(ЛПВП). Экспериментально установлено,что введение тестостерона приводит к росту уровня ХС ЛПВП и ингибированию образования жирных полосок в аорте мышей. При проведении клинических исследований по изучению влияния экзогенного тестостерона на липидный состав крови были получены весьма противоречивые результаты – от отсутствия изменений или уменьшения анти и атерогенных липопротеинов до их увеличения. Вполне вероятно, что существенное значение имеет уровень тестостерона плазмы, достигнутый во время лечения.Так, в ходе исследований по применению андрогенов у эугонадных пациентов с достижением супра физиологических концентраций (что имеет место у спортсменов, использующих анаболики, мужчин на фоне контрацепции высокими дозами тестостерона) было получено снижение уровня ХС ЛПВП. У мужчин с медикаментозным гипогонадизмом,вызванным введением агонистов гонадотропного рилизинггормона, отмечалось повышение ХС ЛПВП и липопротеина (а), то есть одновременно про и антиатерогенный эффект. Введение на этом фоне препаратов тестостерона приводило к восстановлению уровня ХС ЛПНП.Таким образом, влияние тестостерона на показатели липидного обмена требует дальнейшего изучения.По данным двойного слепого плацебо контролируемого исследования, включившего 184 мужчин с метаболическим синдромом и гипогонадизмом, парентеральное введение тестостерона в течение 30 нед приводило к значительному снижению веса, индекса массы тела, окружности талии, уровня инсулина, а также про воспалительных маркеров (интерлейкина (ИЛ)1β, фактора некроза опухоли и C реактивного белка). Колебания липидного профиля были незначительными, а уровни ИЛ6 и ИЛ10 не изменялись. Gruenewald и соавт. также показали, что лечение тестостероном приводило к улучшению минеральной плотности костной ткани, мышечной силы, либидо и эректильной функции, при этом у мужчин с ИБС наблюдалось улучшение клинического течения стенокардии и уменьшение ишемии миокарда.ТЗТ и сердечно сосудистая система ТЗТ призвана не только восстановить и поддерживать физиологический уровень тестостерона, но и оказать позитивное влияние на течение ассоциированных с андроген дефицитом заболеваний,в первую очередь кардио васкулярных.Изучение вазодилататорных эффектов тестостерона первоначально касалось изучения вклада классических геномных сигнальных путей (табл. 3). В дальнейшем было показано, что эффект хронического введения тестостерона опосредуется геномным механизмом, тогда как эффект острого введения – не геномным ингибиторным механизмом.Следует отметить, что механизмы антиишемического эффекта тестостерона нельзя считать окончательно раскрытыми.Результаты различных исследований предполагают, что он изменяет сосудистый тонус как через эндотелий зависимый,так и эндотелий не зависимый механизм в различных сосудистых руслах. Эндотелий зависимые эффекты тестостерона опосредуются частично через выработку оксида азота, тогда как эндотелий не зависимые эффекты включают изменение проводимости одного или более типов каналов гладкомышечных клеток. Сообщается о прямом вазодилатирующем действии тестостерона посредством блокады калиевых и L типа кальциевых каналов. Показано, что он действует как антагонист кальция. Установлено, что в физиологических концентрациях тестостерон селективно подавляет вход кальция в гладкомышечные клетки сосудов по каналам L типа. Данные экспериментальных исследований на изолированных артериях животных установили вазодилататорный эффект тестостерона, независящий от эндотелиальных факторов и участия андрогенных рецепторов (эффект не предотвращался предварительным введением блокатора андрогенных рецепторов флутамида). В то же время исследования проводились на небольшом материале, а эффект тестостерона прослеживался в течение короткого времени, что не позволяло объективно судить о полезности применения андрогенов в лечении больных стенокардией.Сообщения о способности тестостерона повышать толерантность к физическим нагрузкам и уменьшать выраженность клинических проявлений ИБС у мужчин появились в первой половине прошлого века. Так, T. Walker и соавт. предоставили сведения об уменьшении выраженности симптомов заболевания и повышении толерантности к физической нагрузке под влиянием тестостерона.Впервом рандомизированном двойном слепом исследовании сообщалось о положительных эффектах тестостерона на ишемию миокарда. В исследование вошло 50 мужчин с подтвержденной стенокардией напряжения (при проведении двухступенчатой нагрузочной пробы развивалась депрессия сегмента ST). Через 8нед лечения у пациентов, получавших тестостерона ципионат в виде еженедельных инъекций, отмечено 51% уменьшение суммарной депрессии сегмента ST на ЭКГ. Последующие исследования показали, что длительный прием высоких доз таблеток тестостерона и транс дермального тестостерона в физиологических дозах приводит к улучшению клинического течения стенокардии и уменьшению ишемии миокарда. Кроме того, однократный прием тестостерона также обеспечивает быстрое улучшение ишемии миокарда.Согласно исследованию G.Rosano и соавт.внутривенная инфузия тестостерона увеличивала время выполнения физической нагрузки до появления признаков ишемии миокарда. Это позволило предположить, что тестостерон может оказывать положительное влияние на сосудистый тонус коронарных артерий. Действительно, в исследовании C. Webb и соавт. отмечено, что внутри коронарное введение тестостерона в физиологических концентрациях приводило к увеличению диаметра коронарных артерий и коронарного кровотока у мужчин с коронарной болезнью сердца, подтверждая прямую вазодилатацию коронарных артерий.В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании 46 мужчин со стабильной стенокардией напряжения были рандомизированы на лечение тестостероном в дозе 5 мг в виде транс дермальных пластырей или плацебо. Длительность исследования составила 12 нед.Вкачестве суррогатной точки оценивалось время до появления ишемии миокарда (смещении сегмента ST книзу от изолинии ≥1 мм) при проведении пробыс дозированной физической нагрузкой.Продемонстрировано статистически значимое увеличение времени до появления депрессии сегмента ST в группе мужчин со стенокардией, получавших низкие дозы тестостерона, что указывает на уменьшение ишемии, индуцированной нагрузкой. В ходе исследования не обнаружено существенных изменений PSA,показателей липидного обмена и гематокрита. В другом исследовании лечение тестостероном в течение 12 мес приводило к увеличению времени до появления ишемии (129±48 с против 12±18, p=0,02)и гемоглобина (0,4±0,6 г/дл по сравнению с 0,03±0,5, р=0,04), а также снижению индекса массы тела (0,3 кг/м2 против 1,3±1, p=0,04) и триглицеридов(0,36±0,4 ммоль/л против 0,3±1,2,p=0,05). Продемонстрирована эффективность терапии тестостероном в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и сердечной кахексией,тяжелой терминальной стадией сердечной недостаточности с атрофией мышцс повышенным содержанием фактора некроза опухоли и низкими уровнями гормона роста и тестостерона. В исследование G. Caminiti и соавт. вошло 70 пожилых мужчин с сердечной недостаточностью с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) 31,8±7% и низким уровнем тестостерона. Всем участникам была назначена стандартная терапия. Кроме того, половина участников получала дополнительно инъекции тестостерона пролонгированного действия в начале исследования, через 6 и 12нед. Лечение тестостероном приводило к улучшению переносимости физической нагрузки, мышечной силы,метаболизма глюкозы у мужчин с умеренно выраженной ХСН. В группе плацебо существенных изменений указанных показателей не отмечено. При этом существенных изменений ФВ вобеих группах не выявлено. В другом исследовании С. Malkin и соавт. 76 мужчин с ХСН и ФВ ЛЖ 32,5%были рандомизированы на получение тестостерона в виде накожного пластыря суточного действия в дозе 5 мг или плацебо в течение 12 мес. В группе активного лечения показано улучшение функциональных возможностей по данным теста с 6 минутной ходьбой (дистанция увеличилась на 25 м (15% от исходного уровня;р=0,006). И хотя динамика ФВ не наблюдалась, в группе лечения тестостероном выявлено уменьшение тяжести симптомов сердечной недостаточности – функциональный класс ХСН по NYHA уменьшился как минимум на единицу у 35%участников из группы тестостерона и лишь у 8% лиц, получавших плацебо(р=0,01). Сывороточный уровень тестостерона в группе активного лечения вырос на 40% и вернулся в границы физиологической нормы.Кроме того, в недавно опубликованном исследовании с участием 36 пожилых женщин с ХСН и средней ФВ ЛЖ 32,9%,получающих максимальную медикаментозную терапию, дополнительное назначение тестостерона в виде транс дермальных пластырей привело к существенному улучшению переносимости нагрузки вовремя теста с 6минутной ходьбой(всреднем на 36,4±11,9 м). Следует отметить, что у женщин с более низким исходным уровнем тестостерона обнаружен более выраженный ответ, чем при нормальных его значениях к моменту начала терапии (125,2±60,3 м против 68,8±53,1 м).При этом существенных изменений ФВЛЖ не отмечено. Побочные эффекты заместительной терапии андрогенами Не смотря на отмеченные преимущества, следует подчеркнуть, что показанием к назначению заместительной терапии андрогенами является наличие специфических симптомов, связанных с гипогонадизмом у пожилых мужчин. В то же время у бессимптомных пациентов с низким уровнем тестостерона эффективность в целом и безопасность такого лечения остается недоказанной. Нежелательные явления ТЗТ продемонстрированы в таблице 4.ССЗ. За последнее десятилетие проведен ряд исследований по изучению кардио васкулярной безопасности при лечении андрогенами. В большинстве из них отмечены или нейтральные, или положительные эффекты ТЗТ на сердечно сосудистые факторы риска и сердечно сосудистые события (в частности, стенокардию). В то же время имеются сообщения, что при проведении ТЗТ возможно развитие задержки жидкости с появлением отеков. Кроме того, в одном исследовании отмечено увеличение числа сердечно сосудистых событий в популяции пожилых мужчин с хроническими заболеваниями и ограничениями подвижности. В это исследование вошло 209 мужчин в возрасте около 74 лет с низким уровнем тестостерона и хроническими заболеваниями (артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперлипидемияи/или ожирение), а также ограничением передвижения, рандомизированных на получение плацебо или геля тестостерона ежедневно с целью увеличения мышечной массы и силы. Длительность исследования составила 6 мес. Исследование было прекращено досрочно в связи с увеличением в основной группе частоты сердечно сосудистых событий (23 –в группе тестостерона против пяти – вгруппе плацебо), в частности инфаркта миокарда (три случая, один – с летальным исходом), аритмии и артериальной гипертензии. В то же время к моменту завершения исследования в группе пациентов, получающих тестостерон, отмечалось существенное улучшение мышечной силы, особенно в нижних конечностях. Так, наблюдалось увеличение силы при таких упражнениях, как жим ногамии жим лежа и при подъеме по лестнице,и, таким образом, снижение риска повторных падений в пожилом возрасте.Протокол исследования был подвергнут критике, поскольку в группе активного лечения у пациентов была более тяжелая ИБС. Кроме того, проводилось быстрое увеличение дозировки тестостерона до150 мг/сут, что превышало рекомендуемые производителем дозы, а также были вопросы в отношении валидности зарегистрированных сердечно сосудистых событий. Следует отметить, что в других исследованиях по применению тестостерона в рекомендуемых режимах дозирования подобные результаты не зарегистрированы.В то же время метаанализ, включивший 19 рандомизированных клинических исследований с участием 1084 пожилых мужчин, по оценке риска неблагоприятных событий, связанных с терапией тестостероном у пожилых мужчин, не показал увеличения сердечно сосудистого риска. Кроме того, на фоне ТЗТ отмечено меньшее количество инфарктов миокарда (7,4 против 8,3 в группе плацебо на 1000 пациентолет) и существенное снижение частоты коронарных вмешательств (3,7 против 13,9 на 1000 пациентолет). В то же время в 6% случаев наблюдалось увеличение гематокрита(>50%) без каких либо значительных последствий.Рак предстательной железы. Huggins и Hodges показали гормональную зависимость рака предстательной железы,прошло уже более 50 лет, и гормонотерапия остается ведущим методом лечения распространенных форм этой опухоли.Вто же время одной из главных проблем терапии тестостероном является возможность способствовать развитию заболеваний простаты, особенно рака предстательной железы. И хотя длительные широкомасштабные плацебо контролируемые исследования по ТЗТ не проводились, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют заключить, что точка зрения о существенном повышении риска развития рака предстательной железы или опухоль левого прогрессирования при ТЗТ не находитодно значного подтверждения. В клинических исследованиях выявляется низкая частота рака предстательной железы при применении ТЗТ, и даже в популяции с высоким риском развития заболевания не отмечается значительного увеличения частоты или прогрессирования этой патологии. Так, в ретроспективном пятилетнем исследовании, включившем 81 мужчину (средний возраст 56,8 года),получавших заместительную терапию,только у четырех человек (4,9%) развился рак простаты, что существенно меньше, чем в общей популяции США, где вероятность рака предстательной железы составляет 16,7%. Сообщается о безопасности лечения андрогенами у мужчин с эректильной дисфункцией после брахитерапии или радикальной простатэктомии по поводу рака предстательной железы. В небольшом исследовании,включившем 15 мужчин с гипогонадизмом и раком предстательной железы, резистентным к кастрации, и отсутствием или небольшим числом метастазов, показано, что клинические проявления прогрессирования были лишь у одного пациента. В другом исследовании с участием 13 мужчин с подтвержденным раком простаты не отмечена прогрессия или метастазирование заболевания на фоне ТЗТ. Несмотря на такие результаты, мужчинам с синдромом возрастного дефицита андрогенов следует проводить скрининговые программы для диагностики рака предстательной железы, а в случае назначения ТЗТ – осуществлять динамическое наблюдение (табл. 5).
Заключение
В настоящее время отмечается значительный рост назначения заместительной терапии андрогенами при возрастном андрогенном дефиците. Взаимосвязь между дефицитом тестостерона и кардиоваскулярной патологией и потенциал ТЗТ в улучшении ряда факторов риска ССЗ продемонстрированы на рисунке. Показано, что устранение дефицита тестостерона оказывает позитивное влияние на заболеваемость и смертность.В то же время необходимы дальнейшие исследования, направленные на оценку соотношения «польза/риск» долговременной терапии андрогенодефицита.Важно подчеркнуть, что лечение андрогенами должно проводиться параллельно с коррекцией образа жизни, физической активности, веса, что способствует улучшению состояния здоровья мужчин и клинических проявлений дефицита тестостерона.


Понравилась статья вот я и решил поделиться!
Написано А.И. Беловола
И скопировано с газеты здоровье Украины.